剧情时间线
娜塔莎出生时被一个评估婴儿遗传潜能的程序选中，家人与红房达成交易，得到丰厚回报。但母亲一直寻找娜塔莎，威胁到了红房，被德雷科夫杀害。
娜塔莎-叶莲娜-梅丽娜-阿列克谢，组建了一个完整家庭。娜塔莎在养父养母的照顾下长大。
叶莲娜6岁时，组建家庭回到红房，姐妹俩开始接受训练，优胜劣汰。
21年后。
叶莲娜执行一次任务时，岳珊娜用合成气体（化学征服剂的中和剂）唤醒了她。得知真相的叶莲娜，将药剂寄给了她认识的唯一一个超级英雄——复仇者联盟成员，就是姐姐娜塔莎/黑寡妇。
姐妹俩谈话中，娜塔莎获知红房并没有真正消失，之前用炸弹未灭掉头目德雷科夫，心有愧疚害了他无辜的女儿安东妮雅。
接着，两人受到红房组织追杀，并肩作战，奋力抵抗，下决心摧毁红房。
首先前往救出养父阿列克谢，试图知晓德雷科夫藏身之地。阿列克谢曾是德雷科夫的得力干将，后来被安排在俄亥俄执行一个愚蠢的任务，整整三年，束缚在监狱中度过余生。
很遗憾，阿列克谢并不知道红房所在地。不过，他提到大家以为不在世的梅丽娜，她可能会提供有用信息。梅丽娜是科学家、战略家，为德雷科夫工作的次数比阿列克谢多得多。
于是，三人组飞往圣彼得堡。
时隔二十多年，娜塔莎家庭聚会，策划一套针对红房的有组织有纪律的方案。
娜塔莎和梅丽娜互换身份，潜入空中的红房。
娜塔莎在红房见到了德雷科夫以及组织控制中心，还有德雷科夫的女儿安东妮雅。安东妮雅被德雷科夫植入芯片，战斗力爆表。
娜塔莎切断神经，摆脱信息素锁。
家庭F4与敌人殊死搏斗，最终摧毁红房，瓦解了寡妇组织。
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